炎症反应是机体在应对各种有害刺激的一种自然保护机制，适度的炎症反应利于机体对抗外界病原微生物的感染，但过度炎症反应反而会对细胞功能产生不利影响，导致局部及全身系统炎症性病变。

图丨来源网络

Martinon等在2002年首次提出炎性小体的概念，揭示细胞组织损伤、免疫过程及促炎因子之间的关系，即 炎症小体作为基本蛋白复合体，可引导免疫系统对致病刺激反应，引起促炎因子裂解和释放 。因此控制炎症小体的形成及信号传递在机体防御疾病方面至关重要。

NLRP3炎症小体属于核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体（NLR）家族，是一种胞内模式识别受体，主要存在于巨噬细胞和树突状细胞，在机体免疫炎症中发挥关键作用。NLRP3炎症小体可识别许多危险信号，参与多种疾病病理过程中的炎症反应，包括 自身免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、脑缺血和动脉粥样硬化症等，成为探索疾病形成和进展的焦点。

NLRP3炎症小体与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病（Autoimmune Disease,AID）是当机体免疫系统针对自身抗原产生过强或持续时间过长的免疫应答、以致破坏自身正常组织结构并引起相应临床症状时引起的疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、Ⅰ型糖尿病等。绝大多数AID的病因及发病机制尚未研究清楚，但有证据支持异常活化的NLRP3炎症小体在AID的发病中起着重要作用，多种AID的发生与NLRP3炎症小体及其激活的产物白介素（IL）-18和IL-1β有关。IL-18和IL-1β可以被多种刺激激活，包括细菌、病毒和损伤相关分子模式（DAMPs）等，是促进各种与感染、炎症和自身免疫相关的先天免疫过程的有效的炎性细胞因子。

图丨来源网络

NLRP3炎症小体与痛风

痛风(gout) 是一种特殊的关节炎，由大量嘌呤代谢的终产物尿酸在局部组织积累而引起。尿酸主要通过以下两种机制激活NLRP3炎症小体: ①大量的尿酸晶体可致线粒体活性氧 (reactive oxygen species, ROS)大量产生，其可使 硫氧还蛋白相互作用蛋白(Thioredoxin-interacting protein, TXNIP) 从硫氧还蛋白(thioredoxin, TRX)上解离下来，从而使得NLRP3炎症小体组装形成；②当局部组织中的单钠尿盐( monosodium urate，MSU)过多，诱导巨噬细胞对其吞噬，激活NLRP3炎症小体，IL-1β释放，刺激非造血细胞产生IL-6和趋化因子(CXCL1和CXCL8)招募嗜中性粒细胞聚集，引起炎症及组织损伤。Martinon等研究也发现 NLRP3-/-小鼠与正常小鼠相比，中性粒细胞引起的炎症细胞浸润明显改善。基于这些基础研究，临床上使用IL-1β靶向药物对治疗慢性关节炎有明显的效果。

NLRP3炎症小体与心血管疾病

炎症在心血管疾病的发生、发展中有重要作用。而越来越多的研究表明NLRP3炎症小体与心血管疾病的发生发展密切相关。NLRP3通过活化天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）和焦亡蛋白（GSDMD），释放大量炎症因子并且开启一种新的、可控的、有序的细胞死亡模式——细胞焦亡， 加速心血管疾病的发生发展。NLRP3作为研究比较深入的炎症小体，参与多种心血管疾病的过程。

图丨来源网络

NLRP3炎症小体与Ⅱ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病又称成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，其发病机制目前认为有以下两种: ①高血糖可以促使β细胞释放大量的ROS，其可使TXNIP从TRX上解离下来，促使NLRP3的活化；②高糖往往和胰岛淀粉多肽( islet amyloid polypeptide，IAPP) 沉积量联系在一起，通过在小鼠体内转入人IAPP基因，可导致巨噬细胞分泌更多的IL-1β。高血糖可导致IL-1β分泌增加，胰岛素分泌紊乱和诱导胰岛细胞凋亡，有大量研究表明，采用IL-1β靶向治疗的方法能使血糖降低、改善β细胞的功能和减轻炎症症状。

图丨来源网络

通过抗炎药物治疗炎症方面的疾病，可能会导致宿主防御能力下降，或者由于代偿性反应而进一步放大炎症过程，此时如果特异性的针对炎症信号通路，如NLRP3活化，可能会提供一种更为精确的降低炎症损害的方法。

目前已经明确NLRP3炎症小体的激活由两个关键步骤介导：初始化（Priming）和激活组装（Triggering）。在初始化过程中，IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）结合其相应的受体，从而启动信号通路并激活NF-κB，NF-κB的核定位引起促炎基因反式激活。

图丨来源医脉通心血管

大量研究表明水蛭素具有抗炎作用。 天然水蛭素可作用于凝血酶，抑制炎性细胞的增殖，也可通过降低核因子κB（NF-κB），MMP -2（ 基质金属蛋白酶2） ，MMP -9的表达，从而抑制炎症的发生。也就是说，水蛭素可以阻断NLRP3的活化通路，从而抑制炎症的发生。

发表在《国际免疫药理学》杂志上的研究报道 水蛭素通过抑制NLRP3炎症小体介导的神经炎症缓解急性缺血性中风：体内和体外显示，研究团队通过动物实验中进一步证明天然水蛭素可以通过抑制NLRP3炎症途径发挥抗炎作用。